مشروع الدكتوراه: فهم دور تعبير LEDGF / p75 و HRP-2 في بقاء الخلايا والمقاومة الكيميائية
KU Leuven

مشروع الدكتوراه: فهم دور تعبير LEDGF / p75 و HRP-2 في بقاء الخلايا والمقاومة الكيميائية

بلجيكا 20 ماي 2021

عن المؤسسة

KU Leuven

قم بزيارة صفحة المؤسسة

تفاصيل الفرصة

جامعة حكومية
المنطقة
البلد المضيف
آخر موعد للتقديم
20 ماي 2021
المستوى التعليمي
نوع الفرصة
التخصصات
الدول المؤهلة
هذه الفرصة متوفرة لجميع البلدان
المنطقة المؤهلة
جميع المناطق

(المرجع BAP-2021-65)

تسمى شبكة التفاعلات بين البروتينات والجزيئات الأخرى في الخلية التفاعل التفاعلي وتحدد الوظائف الفسيولوجية الطبيعية للخلية أو الكائن الحي. يؤدي الخلل الوظيفي الوراثي أو المكتسب في التفاعل إلى مرض يصيب الإنسان (أمراض معدية ، سرطان ، ...). يركز مختبر علم الفيروسات الجزيئية والعلاج الجيني على التحديات الرئيسية التي تواجه صحة الإنسان مثل الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وسرطان الدم. مع التركيز على الدراسات التفاعلية نحاول تحديد أهداف جديدة وجزيئات صغيرة لعلاج هذه الأمراض. في عام 2003 ، حددنا "عامل النمو المشتق من عدسة الظهارة" (LEDGF / p75) باعتباره شريكًا مهمًا في التفاعل الخلوي لـ HIV Integrase ، ويستهدف الحمض النووي الفيروسي لكروماتين الخلية المضيفة. يعتبر هذا التفاعل اليوم هدفًا جديدًا مهمًا مضادًا للفيروسات. بعد ذلك ، تبين أن LEDGF / p75 يؤدي وظيفة مماثلة أثناء تطوير اللوكيميا المعاد ترتيبها من قبل MLL ، وهو سرطان الدم السيئ الذي ينتشر بشكل خاص عند الرضع.

وحدة الموقع

نحن نبحث عن طالب دكتوراه متحمس للغاية لإجراء أبحاث متطورة في فريق ديناميكي للغاية. سيدرس المرشح الوظيفة الخلوية لـ LEDGF / p75 ، ووظيفتها أثناء تطور سرطان الدم المعاد ترتيبه MLL وقيمته كهدف علاجي جديد. سيجمع المشروع المقترح بين التقنيات الكيميائية الحيوية والخلوية والجزيئية بالإضافة إلى التجارب على الحيوانات.

فهم دور تعبير LEDGF / p75 و HRP-2 في بقاء الخلية والمقاومة الكيميائية.

ابيضاض الدم المختلط (MLLr) هو نوع فرعي متميز وراثيًا من سرطان الدم مدفوعًا بنقل كروموسومي متبادل أو ازدواج جزئي في مناطق الترميز الداخلية لجين MLL1 KMT2A . ينتج عن إعادة الترتيب هذه جينات داخل الإطار ، تُترجم إلى بروتينات اندماج مسرطنة تحرر الجينات المستهدفة MLL1 (مثل عائلة HoxA و Meis1 و Cdk6) ، مما يعزز تكوين الدم وتطور الورم. يتأثر ما يقرب من 10٪ من مرضى اللوكيميا في جميع أنحاء العالم بإعادة ترتيب MLL1 ، ومعظمهم من مرضى الأطفال (أقل من سنة واحدة) المتأثرين بمرض ALL ، ومن الصغار إلى منتصف العمر المتأثرين بمرض AML. بشكل عام ، يرتبط المرضى الذين يعانون من إعادة ترتيب MLL1 بسوء التشخيص مع بقاء مقيد لمدة 5 سنوات بسبب تكرار الورم وعدم وجود علاجات محددة. لذلك ، هناك حاجة ملحة لتطوير علاجات جديدة وأكثر تحديدًا ضد MLL.

بصفته هيستون ميثيل ترانسفيراز ، فإن MLL1 يقود التعبير الجيني وهو ضروري لتشكيل خطة الجسم وتكوين الدم الطبيعي. تشكل المحطة N لـ MLL1 مجمعًا ثلاثيًا مع MENIN و LEDGF / p75. يستهدف LEDGF / p75 مجمع MLL1 لجيناته المستهدفة ويعمل MENIN كمحول يعمل على استقرار تفاعل MLL1-LEDGF / p75. بعد الوصف الأولي لدور LEDGF / p75 كحبل لـ MLL1r في MLL ، درسنا بالتفصيل آلية قيادة المرض لـ LEDGF / p75 في سرطان الدم الناجم عن MLL1r وأظهرنا أن LEDGF / p75 ضروري لتحول اللوكيميا في الفئران ، ومع ذلك لا يمكن الاستغناء عن تكون الدم الطبيعي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الإفراط في التعبير التنافسي لمجال IBD الذي يمكن أن يربط MLL1 ولكن ليس الكروماتين ، قلل بشكل كبير من النمو المستنسخ والتعبير الجيني المستهدف MLL1 في الخلايا الجذعية المكونة للدم في الفئران الأولية ، في خطوط الخلايا البشرية التي تم تخليدها بواسطة بروتينات الاندماج MLL1 وفي نموذج الماوس. تؤكد هذه البيانات أهمية LEDGF / p75 للتحول المعاد ترتيب MLL1 وتحديد تفاعل MLL1r-LEDGF / p75 كهدف صالح لـ MLL.

البروتين 2 المشتق من عامل النمو المشتق من الورم الكبدي (HRP-2 / HDGF2) هو النظير البشري الوحيد لـ LEDGF / p75 مع المجالات الوظيفية المماثلة. نحن ندرس دور HRP-2 في تطوير سرطان الدم MLLr. يتفاعل HRP-2 مع MLL1 بطريقة مستقلة عن MENIN. على الرغم من أن HRP-2 يبدو أنه يمكن الاستغناء عنه لبدء سرطان الدم MLLr ، إلا أن HRP-2 قد يكون له دور أكثر عمومية في بقاء خلايا سرطان الدم. بجانب دور الربط الرئيسي لـ LEDGF / p75 و HRP-2 ، ارتبطت مستويات LEDGF / p75 المرتفعة مؤخرًا بمقاومة الأدوية في سرطان البروستاتا والثدي. ومع ذلك ، لا تزال الآلية غير واضحة.

في مشروع الدكتوراه هذا ، سيقوم المرشح بالتحقيق في الآلية التنظيمية الأساسية لمقاومة الأدوية الناتجة عن فرط التعبير LEDGF / p75 يمكن أن يؤدي هذا البحث إلى استراتيجيات علاجية جديدة ضد MLL وسرطان الدم وأنواع السرطان الأخرى.

شارما س. V. ، Novak ، P. ، Hubalek ، M. ، Srb ، P. ، Christ ، F. ، Rezacova ، P. ، Hodges ، HC ، Debyser ، Z. ، Veverka ، V. (2018). يخضع تبديل التقارب الخاص بـ LEDGF / p75 IBD التفاعلي بواسطة الفسفرة المعتمدة على كيناز. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية ، 115 (30) ، E7053-E7062.

Elashkar، S.، Schwaller، J.، Pieters، T.، Goossens، S.، Demeulemeester، J.، Christ، F.، Van Belle، S.، Juge، S.، Boeckx، N.، Engelman، A. ، Van Vlierberghe، P.، Debyser، Z.، De Rijck، J. (2017). يمكن الاستغناء عن LEDGF / p75 لتكوين الدم ولكنه ضروري لتكوين الدم الأبيض المعاد ترتيبه MLL. الدم ، 131 (1) ، 95-107.

منصب دكتوراه بدوام كامل ضمن فريق متعدد التخصصات رائد دوليًا يتمتع بالخبرة والخبرة ذات الصلة. بالنسبة لهذه الوظيفة ، يتم تقديم عقد لمدة عام واحد ، ويمكن تمديده حتى 4 سنوات بعد التقييم الإيجابي.

شرط التقديم على الزمالات التنافسية.

لمزيد من المعلومات يرجى الاتصال بالبروفيسور د. Zeger Debyser ، هاتف: +32 16 37 40 29 ، بريد: zeger.debyser@kuleuven.be.

يمكنك التقدم لهذه الوظيفة في موعد أقصاه 20 مايو 2021 عبر أداة التقديم عبر الإنترنت

تسعى KU Leuven إلى تعزيز بيئة يمكن أن تزدهر فيها جميع المواهب ، بغض النظر عن الجنس أو العمر أو الخلفية الثقافية أو الجنسية أو الإعاقات. إذا كانت لديك أي أسئلة تتعلق بإمكانية الوصول أو الدعم ، فيرجى الاتصال بنا علىiversiteit.HR@kuleuven.be.

اختر وجهتك الدراسية


اختر البلد الذي توّد السفر إليه للدراسة مجانا أو العمل أو التطوع

يمكنك أن تجد أيضا