doctorat en biologie computationnelle
University of Edinburgh

doctorat en biologie computationnelle

Royaume-Uni 06 janv. 2021

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DÉTAILS OPPORTUNITÉ

Organisation à but non lucratif
Région
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Date limite
06 janv. 2021
Niveau d'études
Type d'opportunité
Spécialités
Pays éligibles
Cette opportunité est destiné à tous les pays
Région éligible
Toutes les régions

PhD BBSRC EASTBIO R (D) SVS

Caractéristiques génomiques recrutant des complexes répressifs du groupe polycomb (PcG) au cours de l'évolution et du développement

Superviseurs: Doug Vernimmen, David EK Ferrier


Raisonnement

Les complexes du groupe polycomb (PcG) sont largement utilisés pour contrôler l'expression des gènes, mais il existe des différences intrigantes dans leurs modes de fonctionnement chez différentes espèces, ce qui est mal compris. Dans les génomes des vertébrés, les dinucléotides CpG sont relativement appauvris, sauf dans des régions spécifiques présentant une densité élevée. Ces régions sont connues sous le nom d'îlots CpG (CGI) et se composent de séquences d'ADN courtes (~ 1 kb) intercalées riches en CpG, principalement non méthylées, associées à un état de chromatine transcriptionnellement permissif. Fait intéressant, le génome humain héberge 2x plus de CGI annotés que la souris. La signification fonctionnelle de ces CGI pour une régulation correcte des gènes régulés par le développement est encore mal comprise. Les CGI ont été initialement identifiés dans les promoteurs de gènes domestiques et associés à H3K4me3 indépendamment de l'activité génique. Des CGI ont maintenant également été trouvés dans environ la moitié des promoteurs de gènes régulés par le développement / spécifiques aux tissus. Dans ces CGI, les complexes répressifs du groupe polycomb (PcG) bloquent la transcription dans des lignées inappropriées ou à des stades de différenciation non exprimant. Les PcG impliqués dans le dépôt de marques d'histones associées à la répression transcriptionnelle ont d'abord été identifiés chez Drosophila melanogaster. Les PcG chez la drosophile sont recrutés selon des séquences spécifiques appelées éléments répressifs polycombes, alors que chez les mammifères, ces complexes sont recrutés par les CGI (1,2).


Hypothèse

Il a été initialement émis l'hypothèse que les CGI au niveau des gènes régulés par le développement pourraient être des reliques de CGI ancestrales maintenues de manière différentielle au cours de l'évolution (3). Cependant, seul le locus de l'a-globine bien étudié a fourni un bon exemple pour étayer cette hypothèse: les gènes de l'a-globine humaine sont associés à un CGI qui semble avoir été perdu chez les rongeurs au cours de l'évolution (2). La présence d'un CGI chez l'homme a donc une implication importante pour la régulation épigénétique de ce locus. Des études génomiques complètes couvrant une grande variété d'espèces sont donc nécessaires pour valider cette hypothèse.


Objectif

Étudier les séquences génomiques recrutant PcG à travers les espèces et étudier leur rôle dans la régulation épigénétique de leurs gènes cibles. La disponibilité de nombreux génomes de référence permettra d'étudier ces séquences à travers les principaux taxons.


Objectifs et formation

L'étudiant utilisera les génomes de référence disponibles pour analyser le nombre de CGI aux sites de départ de la transcription (TSS) par génome et rang en fonction de la densité CpG. Cela sera comparé en fonction du nombre de gènes et de la taille du génome. CGI vs TSS non CGI seront analysés et les gènes orthologues comparés. Une formation en bioinformatique sera dispensée, de nombreux pipelines étant déjà développés en interne (Deen et al., Soumis). Des cours de formation modulaires sont également disponibles en interne et via Edinburgh Genomics. Roslin héberge également de nombreux bioinformaticiens qui peuvent fournir l'expertise et la formation nécessaires. Au cours des deux premières années, l'étudiant caractérisera les CGI à travers une variété d'espèces de mammifères, puis en passant des oiseaux aux invertébrés. Nous profiterons des bases de données FAANG pour accéder aux profils transcriptionnels de ces espèces. Au cours de la troisième année, l'étudiant entreprendra des travaux expérimentaux, en utilisant la marque ChIP-seq PcG (H3K27me3) et son association avec des gènes réprimés pour valider la fonctionnalité des CGI dans l'espèce étudiée. La quatrième année se concentrera sur la collecte et la publication des données.

Cette étude fournira un modèle évolutif sans précédent de régulation génique à travers les espèces.


Références
  • Mendenhall, EM, Koche, RP, Truong, T., Zhou, VW, Issac, B., Chi, AS, Ku, M. et Bernstein, BE (2010) Les éléments de séquence riches en GC recrutent PRC2 dans les cellules ES de mammifères. PLoS Genet, 6 , e1001244.
  • Lynch, MD, Smith, AJ, De Gobbi, M., Flenley, M., Hughes, JR, Vernimmen, D., Ayyub, H., Sharpe, JA, Sloane-Stanley, JA, Sutherland, L. et al. (2012) Une analyse interspécifique révèle un rôle clé pour les dinucléotides CpG non méthylés dans le recrutement du complexe polycomb des vertébrés. EMBO J.
  • Antequera, F. (2003) Structure, fonction et évolution des promoteurs des îles CpG. Sciences de la vie cellulaire et moléculaire: CMLS, 60 , 1647-1658.

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