Projet de doctorat: Comprendre le rôle de l'expression LEDGF / p75 et HRP-2 dans la survie cellulaire et la chimiorésistance
KU Leuven

Projet de doctorat: Comprendre le rôle de l'expression LEDGF / p75 et HRP-2 dans la survie cellulaire et la chimiorésistance

Belgique 20 mai 2021

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DÉTAILS OPPORTUNITÉ

Université étatique
Région
Pays hôte
Date limite
20 mai 2021
Niveau d'études
Type d'opportunité
Spécialités
Pays éligibles
Cette opportunité est destiné à tous les pays
Région éligible
Toutes les régions

(réf. BAP-2021-65)

Le réseau d'interactions entre les protéines et les autres molécules d'une cellule s'appelle l'interactome et détermine les fonctions physiologiques normales d'une cellule ou d'un organisme. Un dysfonctionnement inné ou acquis de l'interactome entraîne des maladies humaines (maladies infectieuses, cancer,…). Le laboratoire de virologie moléculaire et de thérapie génique se concentre sur les grands défis de santé humaine comme l'infection à VIH et la leucémie. En mettant l'accent sur les études d'interactome, nous essayons d'identifier de nouvelles cibles et de petites molécules pour traiter ces maladies. En 2003, nous avons identifié le «Lens Epithelium Derived Growth Factor» (LEDGF / p75) comme un partenaire d'interaction cellulaire important de l'intégrase du VIH, ciblant l'ADN viral sur la chromatine de la cellule hôte. Aujourd'hui, cette interaction est considérée comme une nouvelle cible antivirale importante. Par la suite, il a été démontré que LEDGF / p75 remplit une fonction similaire lors du développement de la leucémie réorganisée par MLL, une leucémie de mauvais pronostic particulièrement répandue chez les nourrissons. Notre groupe interdisciplinaire fait le lien entre la recherche fondamentale et la découverte de médicaments.

Unité de site Web

Nous recherchons un doctorant très motivé pour effectuer des recherches de pointe au sein d'une équipe très dynamique. Le candidat étudiera la fonction cellulaire du LEDGF / p75, sa fonction lors du développement de la leucémie réarrangée MLL et sa valeur comme nouvelle cible thérapeutique. Le projet proposé combinera des techniques biochimiques, cellulaires et moléculaires ainsi que des expériences animales.

Comprendre le rôle de l'expression de LEDGF / p75 et HRP-2 dans la survie cellulaire et la chimiorésistance.

La leucémie réarrangée par leucémie de lignée mixte (MLLr) est un sous-type génétiquement distinct de leucémie entraîné par une translocation chromosomique réciproque ou des duplications en tandem partielles de régions codantes internes du gène MLL1 KMT2A . Ces réarrangements aboutissent à des gènes dans le cadre, traduits en protéines de fusion oncogènes dérégulant les gènes cibles MLL1 (par exemple la famille HoxA, Meis1, Cdk6), favorisant la leucémogenèse et la progression tumorale. Environ 10% des patients atteints de leucémie dans le monde sont touchés par les réarrangements de la MLL1, la majorité d'entre eux sont des patients pédiatriques (moins de 1 an) atteints de LAL et des patients jeunes à d'âge moyen atteints de LAM. Dans l'ensemble, les patients avec réarrangements MLL1 sont liés à un mauvais pronostic avec une survie restreinte à 5 ans principalement en raison de la récidive tumorale et de l'absence de traitements spécifiques. Par conséquent, il est urgent de développer de nouvelles thérapies plus spécifiques contre la MLL.

En tant qu'histone méthyltransférase, la MLL1 dirige l'expression génique et est essentielle à la formation du plan corporel et à l'hématopoïèse normale. L'extrémité N-terminale de MLL1 forme un triple complexe avec MENIN et LEDGF / p75. LEDGF / p75 cible le complexe MLL1 vers ses gènes cibles et MENIN sert d'adaptateur stabilisant l'interaction MLL1-LEDGF / p75. Après la description initiale du rôle de LEDGF / p75 en tant qu'attache pour MLL1r dans MLL, nous avons étudié en détail le mécanisme de conduite de la maladie de LEDGF / p75 dans la leucémie induite par MLL1r et démontré que LEDGF / p75 est essentiel pour la transformation leucémique chez la souris, est pourtant indispensable pour l'hématopoïèse normale. En outre, la surexpression compétitive du domaine IBD qui peut se lier à MLL1 mais pas à la chromatine, a considérablement réduit la croissance clonogénique et l'expression du gène cible MLL1 dans les cellules souches hématopoïétiques murines primaires, dans les lignées cellulaires humaines immortalisées par les protéines de fusion MLL1 et dans un modèle murin. Ces données corroborent l'importance de LEDGF / p75 pour la transformation réarrangée MLL1 et identifient l'interaction MLL1r-LEDGF / p75 comme une cible valide pour MLL.

La protéine 2 associée au facteur de croissance dérivé de l'hépatome (HRP-2 / HDGF2) est le seul paralogue humain de LEDGF / p75 avec des domaines fonctionnels identiques. Nous étudions le rôle de HRP-2 dans le développement de la leucémie MLLr. HRP-2 interagit avec MLL1 d'une manière indépendante de MENIN. Bien que HRP-2 semble être inutile pour l'initiation de la leucémie MLLr, HRP-2 peut avoir un rôle plus général dans la survie des cellules leucémiques. En plus du rôle d'attache principal de LEDGF / p75 et HRP-2, des niveaux élevés de LEDGF / p75 ont récemment été associés à une résistance aux médicaments dans le cancer de la prostate et du sein. Pourtant, le mécanisme reste flou.

Dans ce projet de doctorat, le candidat étudiera le mécanisme de régulation sous-jacent de cette résistance aux médicaments induite par la surexpression LEDGF / p75. Cette recherche peut conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la MLL, la leucémie et d'autres cancers.

Sharma, S., Cermakova, K., De Rijck, J., Demeulemeester, J., Fabry, M., El Ashkar, S., Van Belle, S., Lepsik, M., Tesina, P., Duchoslav, V., Novak, P., Hubalek, M., Srb, P., Christ, F., Rezacova, P., Hodges, HC, Debyser, Z., Veverka, V. (2018). La commutation d'affinité de l'interactome LEDGF / p75 IBD est régie par la phosphorylation dépendante de la kinase. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique , 115 (30), E7053-E7062.

Elashkar, S., Schwaller, J., Pieters, T., Goossens, S., Demeulemeester, J., Christ, F., Van Belle, S., Juge, S., Boeckx, N., Engelman, A. , Van Vlierberghe, P., Debyser, Z., De Rijck, J. (2017). LEDGF / p75 est dispensable pour l'hématopoïèse mais essentiel pour la leucémogenèse réarrangée par MLL. Sang , 131 (1), 95-107.

Un poste de doctorat à temps plein au sein d'une équipe multidisciplinaire de renommée internationale avec une expérience et une expertise pertinentes. Pour ce poste, un contrat d'un an est proposé qui, après une évaluation positive, peut être prolongé jusqu'à 4 ans.

Obligation de postuler à des bourses compétitives.

Pour plus d'informations, veuillez contacter le Prof. dr. Zeger Debyser, tél .: +32 16 37 40 29, mail: zeger.debyser@kuleuven.be.

Vous pouvez postuler à cet emploi au plus tard le 20 mai 2021 via l' outil de candidature en ligne

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